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Pathologic Classic HD è l'edizione definitiva dell'originale classico di culto, un survival horror psicologico in prima persona. Il gioco offre un'esperienza unica e indimenticabile, trasportando i giocatori in una strana città che si erge minacciosa nelle remote distese di un'antica steppa. Un tempo era un piccolo insediamento di mandriani, raggruppato attorno a un mostruoso mattatoio, ma qualcosa legato alla macellazione nelle vicinanze lo ha trasformato. Nel corso di diverse generazioni, ha sviluppato una bizzarra struttura sociale.
Avrebbe potuto continuare tranquillamente il suo strano corso, ma un'improvvisa epidemia di una malattia sconosciuta e inevitabilmente letale ha decimato la popolazione. Le preghiere non sono servite a nulla. La scienza non è servita a nulla. Così, alla fine, si sono rivolti a degli estranei per chiedere aiuto: tre di loro giungono in città nella speranza di trovare una cura o, in mancanza di questa, una spiegazione. Il primo estraneo è uno spietato investigatore, incaricato dalle autorità locali. Il secondo è un lungimirante Ripper che ha usato le sue straordinarie capacità per guadagnarsi la reputazione di ingegnoso chirurgo, giunto in città alla ricerca della terribile eredità di suo padre. La terza, e ultima, estranea è una ragazza eccentrica di cui si dice possieda poteri curativi mistici; potrebbe diventare la salvezza della città se non fosse per la costante paura che la tormenta, il ricordo degli orrori del suo recente passato.