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Us Against Aliens é um jogo de tiro em primeira/terceira pessoa de sobrevivência em uma nave espacial que voa em direção à Terra. Você é o único que sobrou da tripulação neste navio e algo está acontecendo constantemente nele, o sistema de suprimento de oxigênio vai quebrar, o motor vai superaquecer, a eletricidade vai desligar e muito mais. E você precisa resolver esses problemas movendo-se constantemente para o local do fracasso. Nesse caso, o principal perigo são os alienígenas que constantemente penetram na espaçonave e o caçam o tempo todo. Mas tendo chegado à sala de armas, você sempre pode escolher sua própria arma e reabastecer sua munição.
No multiplayer, você pode escolher o lado do conflito. Jogando como pessoas, você pode usar várias armas de longo alcance e também usar kits de primeiros socorros. Jogando como alienígenas, você lutará principalmente em combate corpo a corpo. Mas você tem camuflagem invisível. Você também pode cuspir esporos que se agarram à cabeça de uma pessoa, privando-a da habilidade de mirar normalmente e depois de um tempo, o esporo matará seu usuário.