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Ingenieur Isaac Clarke kehrt für ein weiteres schauerliches Abenteuer in der Fortsetzung des von der Kritik gefeierten Dead Space™ zurück. Nachdem er in einer riesigen Weltraumstadt namens „The Sprawl“ aus dem Koma erwacht, sieht sich der einsame Überlebende einer schrecklichen Alien-Plage mit einem katastrophalen neuen Albtraum konfrontiert. Isaac kämpft gegen Demenz, wird von der Regierung gejagt und von Visionen seiner toten Freundin heimgesucht. Er wird alles tun, um sich selbst zu retten und den grausamen Ansturm zu dominieren. Mit einem Arsenal an Werkzeugen zum Zerstückeln von Necromorphs und neuer Entschlossenheit wird ein Ingenieur den Schrecken ins All bringen.