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Die Menschheit steht unter Belagerung, während sich Mentals Horden mit voller Kraft über die ganze Welt ausbreiten und die Überreste einer zerbrochenen und geschlagenen Zivilisation verwüsten. Der letzte verbliebene Widerstand gegen die Invasion ist die Earth Defense Force unter der Führung von Sam „Serious“ Stone und seinem schwer bewaffneten Trupp aus Außenseitern.
Croteam kehrt mit einem leistungsstarken Prequel zur Serious Sam-Reihe zurück, das das Chaos auf ein noch nie dagewesenes Niveau steigert. Die klassische Serious Sam-Formel wird überarbeitet, indem ein unaufhaltsames Arsenal gegen eine unvorstellbare Anzahl von Feinden eingesetzt wird, bei dem die Spieler sich aus unmöglichen Situationen mit Kreisbewegungen und Rückwärtsbewegungen herauskämpfen müssen.