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Nur die Toten überleben.
Ein riesiges Weltraum-Bergbauschiff gerät in Dunkelheit, nachdem es auf einem fernen Planeten ein seltsames Artefakt entdeckt hat. Ingenieur Isaac Clarke begibt sich auf die Reparaturmission, entdeckt jedoch ein alptraumhaftes Blutbad – die Schiffsbesatzung wurde schrecklich abgeschlachtet und von außerirdischen Geißeln infiziert. Jetzt ist Isaac abgeschnitten, gefangen und in einen verzweifelten Kampf ums Überleben verwickelt.

In Dead Space 2 begleiten Sie Isaac Clarke, den Systemingenieur von Dead Space, der drei Jahre nach den schrecklichen Ereignissen auf der USG Ishimura aufwacht. Die Ishimura war ein Raumschiff der Planetcracker-Klasse, das von grotesken Wiederbelebungen seiner toten Besatzung, den sogenannten „Necromorphs“, belagert wurde.
Nachdem Isaac ein seltsames Artefakt namens Marker entdeckt hat, findet er sich auf der Sprawl wieder, einer riesigen Raumstation im Orbit um Saturn. Da er sich nicht erinnern kann, wie er hierhergekommen ist, und von wahnsinnigen Visionen seiner toten Freundin Nicole geplagt wird, muss er einen weiteren albtraumhaften Ausbruch von Nekromorphen überleben, während er sich auf den Weg zu einer Antwort erkämpft, von der er hofft, dass sie das ganze Chaos beendet.