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Isaac Clarke ist ein einfacher Ingenieur, der das riesige Bergbauschiff USG Ishimura reparieren soll. Doch dann stellt er fest, dass etwas schrecklich schiefgelaufen ist. Die Besatzung wurde massakriert, und Isaacs geliebte Partnerin Nicole ist an Bord verschollen.
Nun allein und nur mit seinen technischen Werkzeugen und Fähigkeiten bewaffnet, macht sich Isaac auf die Suche nach Nicole, während sich um ihn herum das alptraumhafte Geheimnis der Geschehnisse an Bord der Ishimura auflöst. Gefangen mit feindlichen Kreaturen namens Necromorphs muss Isaac ums Überleben kämpfen – nicht nur gegen die zunehmenden Schrecken des Schiffes, sondern auch gegen seinen eigenen, schwindenden Verstand. 