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Diablo III retoma la historia veinte años después de los acontecimientos de Diablo II. Mefisto, Diablo y Baal han sido derrotados, pero la Piedra del Mundo, que una vez protegió a los habitantes del mundo de Santuario de las fuerzas del Cielo y del Infierno, ha sido destruida, y el mal vuelve a agitarse en Tristram. Jugando como un héroe de una de las cinco clases de personajes distintas, los jugadores adquirirán objetos poderosos, hechizos y habilidades a medida que exploran áreas nuevas y familiares de Santuario y luchan contra hordas de demonios para proteger al mundo de los horrores que han surgido.

El juego se desarrolla en Sanctuary, un mundo de fantasía oscura. Sin que la mayoría de sus habitantes lo sepan, Sanctuary fue salvado hace unos veinte años de las fuerzas demoníacas del inframundo por unos pocos héroes valientes y poderosos. La mayoría de los guerreros que se enfrentaron directamente a los ejércitos del infierno (y tuvieron la suerte de sobrevivir) enloquecieron por sus experiencias. Y la mayoría de los demás han enterrado sus recuerdos atormentados y han apartado los horrores de sus pensamientos. En Diablo III, los jugadores volverán a Sanctuary para enfrentarse una vez más al mal en sus múltiples formas.