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Lorsque la mère d'Isaac commence à entendre la voix de Dieu exigeant qu'un sacrifice soit fait pour prouver sa foi, Isaac s'échappe dans le sous-sol face à des foules d'ennemis dérangés, des frères et sœurs perdus, ses peurs et finalement sa mère.
The Binding of Isaac est un jeu de tir d'action-RPG généré aléatoirement, avec de nombreux éléments de type Rogue-like. En suivant Isaac dans son périple, les joueurs trouveront d'étranges trésors qui le transformeront en créature, lui conférant des pouvoirs surhumains et lui permettant de combattre des hordes de créatures mystérieuses, de découvrir des secrets et de se frayer un chemin vers la sécurité.