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Lorsque la mère d'Isaac commence à entendre la voix de Dieu exigeant qu'un sacrifice soit fait pour prouver sa foi, Isaac s'échappe dans le sous-sol face à des hordes d'ennemis dérangés, de frères et sœurs perdus, de ses peurs et finalement de sa mère.
The Binding of Isaac est un jeu de tir d'action RPG généré aléatoirement avec de lourds éléments de type Rogue. En suivant Isaac dans son voyage, les joueurs trouveront des trésors étranges qui changeront la forme d'Isaac, lui donnant des capacités surhumaines et lui permettant de combattre des hordes de créatures mystérieuses, de découvrir des secrets et de se frayer un chemin vers la sécurité.