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Us Against Aliens è un gioco sparatutto in prima/terza persona di sopravvivenza su un'astronave che vola verso la Terra. Sei l'unico rimasto dell'equipaggio su questa nave e su di essa accade costantemente qualcosa, il sistema di alimentazione dell'ossigeno si guasterà, il motore si surriscalderà, l'elettricità si spegnerà e molto altro. E devi risolvere questi problemi spostandoti costantemente nel luogo del fallimento. In questo caso, il pericolo principale sono gli alieni che penetrano costantemente nell'astronave e ti danno la caccia tutto il tempo. Ma una volta raggiunta la stanza delle armi, puoi sempre scegliere la tua arma e rifornire le tue munizioni.
In multiplayer, puoi scegliere il lato del conflitto. Giocando nei panni di persone, puoi usare varie armi a distanza e utilizzare anche kit di pronto soccorso. Giocando come alieni, combatterai principalmente in corpo a corpo. Ma hai un camuffamento invisibile. Puoi anche sputare spore che si attaccano alla testa di una persona, privandola della capacità di mirare normalmente e dopo un po' la spora ucciderà chi la indossa.