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Diablo III riprende la storia vent'anni dopo gli eventi di Diablo II. Mefisto, Diablo e Baal sono stati sconfitti, ma la Pietra del Mondo, che un tempo proteggeva gli abitanti del mondo di Sanctuary dalle forze del Paradiso e dell'Inferno, è stata distrutta e il male si agita di nuovo a Tristram. Giocando come un eroe di una delle cinque classi distinte di personaggi, i giocatori acquisiranno potenti oggetti, incantesimi e abilità mentre esplorano nuove e familiari aree di Sanctuary e combattono orde di demoni per salvaguardare il mondo dagli orrori che sono sorti.
Il gioco è ambientato a Sanctuary, un mondo di dark fantasy. All'insaputa della maggior parte dei suoi abitanti, Sanctuary è stato salvato circa vent'anni fa dalle forze demoniache degli inferi da alcuni coraggiosi e potenti eroi. La maggior parte di quei guerrieri che hanno affrontato direttamente gli eserciti dell'Inferno, e sono stati abbastanza fortunati da sopravvivere, sono impazziti a causa delle loro esperienze. E la maggior parte degli altri ha seppellito i propri ricordi tormentati e ha scacciato gli orrori dai propri pensieri. In Diablo III, i giocatori torneranno a Sanctuary per affrontare di nuovo il male nelle sue molteplici forme.