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Frank West, um fotojornalista freelance em busca do furo de uma vida, persegue uma pista suculenta para uma pequena cidade suburbana apenas para descobrir que está sendo invadida por zumbis! Ele foge para o shopping local pensando que será um bastião de segurança, mas acaba sendo tudo menos isso. É uma verdadeira luta para sobreviver ao fluxo interminável de inimigos, mas com total domínio sobre um shopping center inteiro, Frank pode utilizar qualquer coisa para combater a multidão faminta de carne e procurar a verdade por trás da horrenda epidemia.
Este jogo de ação e terror traz um novo significado à frase "inferno do varejo". Dead Rising usa um sistema dinâmico em tempo real no qual o tempo continua a passar se Frank está ativamente engajado ou permanece parado. Por exemplo, embora se movam lentamente durante o dia, os zumbis se tornam mais fortes e mais rápidos quando o sol se põe e tornam ainda mais difícil sobreviver à noite. Os enxames sem precedentes vêm em ondas intermináveis e consistem em uma população diversificada. Esses ex-humanos retêm alguma memória de suas vidas anteriores e isso se reflete em seu comportamento e aparência. A variedade de diferentes lojas no shopping oferece um suprimento infinito de recursos, incluindo veículos, armas improvisadas e muito mais. Outros sobreviventes são encontrados ao longo do caminho e ajudá-los pode fornecer pistas valiosas sobre o que aconteceu.