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Situado alguns meses após os eventos do filme, Peter Parker e Gwen Stacy se infiltram nas áreas restritas da Oscorp depois do expediente, onde Gwen revela suas suspeitas de que eles podem estar continuando os experimentos entre espécies do Dr. o monstruoso Lagarto. Eles são pegos por Alistair Smythe, o novo diretor da Oscorp, que confirma as suspeitas de Gwen, embora as espécies cruzadas carreguem um vírus poderoso e devam ser descartadas. No entanto, todas as espécies cruzadas reagem à presença de Peter, ele próprio uma espécie cruzada, e explodem, infectando todos os cientistas, incluindo Smythe e Gwen, no processo. Smythe libera seus robôs de segurança, que são programados para defendê-los de espécies cruzadas. Peter rapidamente veste seu traje de Homem-Aranha e coloca os infectados em quarentena, lutando contra os robôs e destruindo o S-01 no processo, mas é incapaz de impedir que as espécies cruzadas e o vírus escapem para a cidade.