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Als Isaacs Mutter beginnt, die Stimme Gottes zu hören, die ein Opfer fordert, um ihren Glauben zu beweisen, flüchtet Isaac in den Keller und sieht sich Scharen geistesgestörter Feinde, verlorenen Brüdern und Schwestern, seinen Ängsten und schließlich seiner Mutter gegenüber.
The Binding of Isaac ist ein zufallsgenerierter Action-RPG-Shooter mit starken Rogue-like-Elementen. Wenn man Isaac auf seiner Reise begleitet, findet der Spieler bizarre Schätze, die Isaacs Gestalt verändern, ihm übermenschliche Fähigkeiten verleihen und es ihm ermöglichen, Scharen mysteriöser Kreaturen abzuwehren, Geheimnisse zu entdecken und sich seinen Weg in die Sicherheit zu erkämpfen.