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Ambientada unos meses después de los eventos de la película, Peter Parker y Gwen Stacy se infiltran en las áreas restringidas de Oscorp después de horas, donde Gwen revela sus sospechas de que pueden estar continuando los experimentos entre especies del Dr. Curt Connors, quien se había convertido en el lagarto monstruoso. Son capturados por Alistair Smythe, el nuevo director de Oscorp, quien confirma las sospechas de Gwen, aunque las especies cruzadas portan un poderoso virus y deben eliminarse. Sin embargo, todas las especies cruzadas reaccionan a la presencia de Peter, una especie cruzada él mismo, y estallan, infectando a todos los científicos, incluidos Smythe y Gwen, en el proceso. Smythe desata sus robots de seguridad, que están programados para defenderlos de las especies cruzadas. Peter se pone rápidamente su traje de Spider-Man y pone a los infectados en cuarentena, luchando contra los robots y destruyendo el S-01 en el proceso, pero no puede evitar que las especies cruzadas y el virus escapen a la ciudad.