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L'umanità è sotto assedio mentre l'intera forza delle orde di Mental si diffonde in tutto il mondo, devastando ciò che resta di una civiltà distrutta e sconfitta. L'ultima resistenza rimasta all'invasione è la Earth Defense Force guidata da Sam "Serious" Stone e dalla sua squadra di commando disadattati pesantemente armati.
Croteam ritorna con un potente prequel della serie Serious Sam che porta il caos a livelli senza precedenti. La classica formula di Serious Sam è stata rinnovata mettendo un arsenale inarrestabile contro un numero inimmaginabile di nemici che richiede ai giocatori di fare movimenti circolari e di fare marcia indietro per uscire da situazioni impossibili.