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In Resident Evil 4 , l'agente speciale Leon S. Kennedy viene inviato in missione per salvare la figlia del presidente degli Stati Uniti che è stata rapita. Trovando la strada per un villaggio rurale in Europa, affronta nuove minacce che si allontanano dai tradizionali e pesanti nemici zombi dei precedenti episodi della serie. Leon combatte nuove orribili creature infestate da una nuova minaccia chiamata Las Plagas e affronta un gruppo aggressivo di nemici tra cui abitanti del villaggio controllati dalla mente che sono legati a Los Illuminados, il misterioso culto che sta dietro il rapimento.